【人物与科研】天津理工大学孟祥太教授课题组：硫代靛红在含硫杂环化合物合成中的应用研究
导语
含硫杂环化合物在药物分子、材料分子中具有广泛的应用，因此，发展新型的方法合成含硫杂环化合物具有重要的研究意义。硫代靛红是靛红中NH被S原子所替代的产物，具有类似于靛红的2,3-二羰基结构，对比靛红在合成氮杂环方面的应用，硫代靛红在合成含硫杂环化合物方面具有广泛的应用前景。在上个世纪化学家就开始对靛红与硫代靛红进行研究，而关于其反应的研究大多数都在C3位置的羰基（图 1），并且基于C3位置的羰基开发了许多Domino环化反应，其生成的小环，中环和大环化合物在许多药物中都有广泛的应用，也是许多天然产物的核心结构。
图1. 靛红与硫代靛红的反应模式
（图片来源：J. Org. Chem.）
近年来，经过科研工作者的进一步研究，相继报道了一些关于靛红C-N键断裂的有机反应。由于靛红与硫代靛红含有不同的杂原子，因此其表现出的化学性质也有所差异。相对于对靛红C-N键断裂反应的研究，关于硫代靛红的C-S键断裂的串联反应研究却少之又少。天津理工大学孟祥太教授课题组最近对硫代靛红C-S键断裂所引发的Domino反应进行了较为详细的探究，相关研究成果发表于Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 3487-3494.; Green Chem. 2020, 22, 6798-6803.; J. Org. Chem. 2020, 85, 12270-12283.; Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 1081- 1087.; Org. Chem. Front., 2021, 8, 936-940.; J. Org. Chem. 2021, 86, 3860-3870.; Asian J. Org. Chem. 2021, 10, 382-385。
孟祥太教授课题组简介
课题组研究方向为有机合成反应方法学，目前本课题组致力于“硫代靛红C-S键断裂引发的串联环化反应”的研究。课题组自从关注硫代靛红开始，通过对其底物设计，开发了多种串联环化反应，合成了多种含杂原子的多环化合物，为一些化合物的合成提供了新的合成方法。
孟祥太教授简介
孟祥太，教授，硕士生导师，2009年毕业于南开大学，2006年获得南开大学硕士学位，2009年获得南开大学化学系博士学位，2009年-2012年先后在大阪大学、东京大学做博士后研究，2012年，开始任教于天津理工大学化学化工学院，主要从事有机小分子的催化串联反应，在 Angew. Chem., Int. Ed.; Green Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.; Org. Chem. Front.; Adv. Synth. Catal.; J. Org. Chem.等杂志上发表学术论文30余篇。
于爱敏老师简介
于爱敏，讲师，2009年毕业于南开大学，获得博士学位，2012年入职天津理工大学，主要从事有机方法学研究，在Green Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.; J. Org. Chem. 发表论文10余篇。
前沿科研成果
硫代靛红在含硫杂环化合物合成中的应用研究
本课题组对硫代靛红的合成和应用进行了详细的研究，发现硫代靛红和靛红的C-X键断裂所需要的反应条件有着明显的不同，对于硫代靛红开环主要存在两种方式：1）碱促进C-S键断裂；2）胺促进C-S键断裂。详细介绍如下：
1）无机碱促进C-S键断裂
2018年，在无金属催化剂的温和反应条件下，通过Cs2CO3促进硫叶立德生成碳负离子，进而促进硫代靛红C-S键断裂的反应，以很高的收率制备了药物分子中常见的苯并噻喃酮结构的化合物（图 2a）。初步生物活性测试结果表明，所合成的苯并噻喃酮类化合物在体外具有有效的抗癌活性，其中4-硝基取代的硫叶立德生成产物有着良好的抗癌活性（Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 3487-3494）。
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2021年，利用硫代靛红和溴代苯乙酮在碱的作用下反应生成中间体Int-1，中间体Int-1在不同的条件下反应可以得到不同的产物，在MgSO4存在下可以得到苯并噻吩并吡喃的产物，并表现出良好的专一性，在没有MgSO4存在下，得到的是苯并噻喃并呋喃的产物（图2b）（Org. Chem. Front., 2021, 8, 936-940）。
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图2. 无机碱促进硫代靛红C-S键断裂
2）胺促进C-S键断裂
2019年，使用绿色溶剂H2O作为反应溶剂，使用硫代靛红，4-氯乙酰乙酸乙酯和胺通过多组分反应（图 3），通过无金属催化，得到苯并噻吩稠合的吡咯烷酮结构的化合物。当硫代靛红或胺具有强吸电子基团时，会有一部分脱羧产物，同时，当胺的空间位阻较大时也会生成脱羧产物（Green Chem. 2020, 22, 6798-6803）。
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图3. 胺促进硫代靛红C-S键与氯乙酰乙酸乙酯发生串联环化
2020年，通过脂肪胺在水中促进硫代靛红的C-S键断裂，与溴代苯乙酮反应，以较高的原子利用率合成苯并噻吩类化合物，当使用DMF作为反应溶剂，X=Br 时，通过一锅法，加入CuI和K2CO3, 利用Ullmann反应，可以得到苯并噻吩并七元氮杂环化合物（图 4a）（J. Org. Chem. 2020, 85, 12270-12283）。
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在随后的研究中，作者发现如果溴代苯乙酮2位没有取代基，使用DMF作为反应溶剂，可以得到苯并噻吩并吡咯烷酮类化合物，而当使用乙二胺参与该多组分反应时，得到了苯并噻吩并含氮稠多环类化合物（图 4b）（Asian J. Org. Chem. 2021, 10, 382-385）。
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图4. 脂肪胺促进硫代靛红的C-S键断裂
基于伯胺和乙二胺的研究思路，当我们使用环己二胺时，硫代靛红、溴代苯乙酮和环己二胺反应生成苯并噻吩的中间体Int-2，但是，由于环己二胺的顺反构型的不同，最终会得到不同的产物，当采用反式1,2-环己二胺时，此时苯并噻吩的中间体Int-2会发生分子内的缩合反应，直接得到苯并噻吩并八元含氮杂环化合物，当采用顺式1,2-环己二胺时，此时苯并噻吩的中间体Int-2会发生分子内的亲核进攻反应，得到的是N-酰亚胺正离子中间体Int-3，最后，环己二胺的氨基会作为亲核基团和Int-3发生亲核加成反应得到与乙二胺类似的苯并噻吩并含氮稠多环化合物（图 5）（J. Org. Chem. 2021, 86, 3860-3870）。
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图5. 环己二胺促进硫代靛红C-S键断裂串联环化反应
随着研究的深入，当使用色胺参与反应时（图 6）。硫代靛红、溴代苯乙酮和色胺会形成类似于中间体Int-3的中间体Int-4。当R=H时，Int-4通过Pictet-Spengler反应继续反应生成苯并噻吩稠合多环化合物，当R=COOR4时，Int-4会脱去一分子的CO，最终，得到化合物苯并噻吩稠合八元氮杂环 （Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 1081-1087）。
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图6. 色胺促进硫代靛红C-S键断裂串联环化反应
结论：
基于课题组在硫代靛红C-S键断裂串联环化反应方面的研究，作者发现，硫代靛红和靛红虽然都含有2,3-二酮类结构，但是由于含有的杂原子不同，C-S和C-N键表现出的化学反应性质也有所不一样；因此以硫代靛红为母体，可以为合成含硫化合物提供一种新的思路。同时也存在局限性，目前对于硫代靛红C-S键断裂的方式还不够完善，反应方式单一，并且合成的产物的框架还是比较简单，对于反应设计的新颖性有待提高。
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